Selama beberapa dekade, hubungan antara vitamin A (retinol) dan kanker masih menjadi sebuah paradoks. Meskipun uji laboratorium menunjukkan vitamin A dapat memperlambat pertumbuhan kanker, uji klinis telah menghubungkan asupan vitamin A yang tinggi dengan peningkatan risiko dan kematian akibat kanker. Penelitian baru dari Ludwig Institute for Cancer Research di Universitas Princeton kini menjelaskan alasannya: asam retinoat, suatu metabolit vitamin A, secara aktif menekan kemampuan sistem kekebalan untuk melawan tumor. Penemuan ini mengarah pada penciptaan obat eksperimental pertama yang dirancang untuk memblokir jalur ini, sehingga berpotensi merevolusi imunoterapi kanker.
Kelemahan Tersembunyi Sistem Kekebalan Tubuh
Penelitian yang diterbitkan dalam Nature Immunology dan iScience, mengungkapkan bahwa asam retinoat yang diproduksi oleh sel dendritik (DC) – sel kekebalan penting yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan pertahanan melawan kanker – memprogram ulang sel-sel ini untuk mentolerir tumor. Pada dasarnya, respons imun alami tubuh ditipu untuk mengabaikan ancaman tersebut. Hal ini secara signifikan mengurangi efektivitas vaksin sel dendritik, sejenis imunoterapi yang dirancang untuk melatih sistem kekebalan tubuh untuk mengenali dan menyerang kanker.
Para peneliti mengidentifikasi bahwa ketika DC digunakan dalam produksi vaksin, mereka mulai memproduksi asam retinoat tingkat tinggi. Hal ini menekan pematangannya dan mengurangi kemampuannya untuk memicu respons imun antitumor yang efektif. Hal ini menjelaskan mengapa vaksin DC sering kali berkinerja buruk dalam uji klinis.
Mendobrak Blokade: KyA33
Untuk mengatasi hal ini, tim mengembangkan senyawa yang disebut KyA33 yang menghambat produksi asam retinoat di sel kanker dan DC. Dalam studi praklinis, KyA33 meningkatkan kinerja vaksin DC pada model hewan dan menunjukkan harapan sebagai pengobatan kanker mandiri.
Studi kedua berfokus pada pembuatan obat yang sepenuhnya menonaktifkan sinyal retinoid, sebuah jalur yang sulit ditargetkan oleh para ilmuwan selama lebih dari satu abad. Menggabungkan pemodelan komputasi dengan skrining obat skala besar, mereka akhirnya berhasil mengembangkan inhibitor yang aman dan selektif.
Mengapa Ini Penting: Teka-teki yang Sudah Lama Terpecahkan
Jalur asam retinoat adalah jalur sinyal reseptor nuklir pertama yang ditemukan, namun hingga saat ini jalur tersebut masih resisten terhadap pengembangan obat. Para peneliti mampu menjelaskan mengapa asupan vitamin A yang tinggi dapat meningkatkan risiko kanker: tumor mengekspresi enzim (ALDH1a3) secara berlebihan yang menghasilkan asam retinoat, namun menjadi tidak responsif terhadap potensi efek anti-pertumbuhannya. Sebaliknya, asam tersebut menekan lingkungan kekebalan di sekitar tumor, melindunginya dari serangan.
“Studi kami mengungkap dasar mekanistik dari paradoks ini. Kami telah menunjukkan bahwa ALDH1a3 diekspresikan secara berlebihan pada berbagai jenis kanker untuk menghasilkan asam retinoat, namun sel-sel kanker kehilangan responsnya terhadap sinyal reseptor retinoid, sehingga menghindari potensi efek anti-proliferasi atau pembeda.” – Tandai Esposito
Dari Lab ke Klinik: Kayothera
Temuan ini mendorong diluncurkannya Kayothera, sebuah perusahaan bioteknologi yang didirikan oleh para pemimpin studi tersebut, untuk memajukan inhibitor ini ke dalam pengujian klinis. Tujuan mereka adalah mengembangkan pengobatan tidak hanya untuk kanker, tetapi juga penyakit yang dipengaruhi oleh asam retinoat, termasuk diabetes dan penyakit kardiovaskular.
Penelitian ini didukung oleh berbagai yayasan, termasuk Ludwig Institute for Cancer Research, Susan Komen Foundation, dan American Cancer Society. Terobosan ini menawarkan pendekatan baru terhadap imunoterapi kanker dengan mengatasi kelemahan mendasar pada pertahanan alami tubuh.
Kesimpulannya, hubungan kompleks vitamin A dengan kanker kini menjadi lebih jelas: meskipun vitamin A mempunyai efek langsung pada sel kanker, dampak utamanya terletak pada manipulasi sistem kekebalan tubuh. Memblokir sinyal asam retinoat dapat membuka strategi baru yang ampuh untuk mengobati berbagai macam penyakit.
