Przez dziesięciolecia związek między witaminą A (retinolem) a rakiem pozostawał paradoksalny. Podczas gdy badania laboratoryjne wskazują na zdolność witaminy A do spowalniania wzrostu komórek nowotworowych, badania kliniczne łączą wysokie spożycie witaminy A ze zwiększonym ryzykiem raka i śmiertelności. Nowe badania przeprowadzone przez Ludwig Institute for Cancer Research na Uniwersytecie Princeton wyjaśniają teraz, dlaczego: Kwas retinowy, metabolit witaminy A, aktywnie tłumi zdolność układu odpornościowego do zwalczania nowotworów. To odkrycie doprowadziło do powstania pierwszych eksperymentalnych leków zaprojektowanych w celu blokowania tego mechanizmu, potencjalnie rewolucjonizując immunoterapię nowotworów.
Ukryta słabość układu odpornościowego
Badanie opublikowane w Nature Immunology i iScience pokazuje, że kwas retinowy wytwarzany przez komórki dendrytyczne (DC), najważniejsze komórki odpornościowe odpowiedzialne za aktywację mechanizmów obronnych przed rakiem, przeprogramowuje te komórki tak, aby ignorowały nowotwory. Zasadniczo naturalna odpowiedź immunologiczna organizmu jest oszukiwana i nie traktuje zagrożenia poważnie. To znacznie zmniejsza skuteczność szczepionek z komórek dendrytycznych – rodzaju immunoterapii mającej na celu wytrenowanie układu odpornościowego w rozpoznawaniu i zwalczaniu raka.
Naukowcy odkryli, że DC stosowane w produkcji szczepionek zaczynają wytwarzać wysoki poziom kwasu retinowego. Hamuje to ich dojrzewanie i zmniejsza zdolność do wywoływania skutecznej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. To wyjaśnia, dlaczego szczepionki DC często wypadają słabo w badaniach klinicznych.
Usunięcie blokady: KyA33
Aby rozwiązać ten problem, zespół opracował związek o nazwie KyA33, który blokuje wytwarzanie kwasu retinowego zarówno w komórkach nowotworowych, jak i DC. W badaniach przedklinicznych KyA33 zwiększył skuteczność szczepionek DC w modelach zwierzęcych i okazał się obiecujący jako samodzielny środek przeciwnowotworowy.
Drugie badanie skupiało się na stworzeniu leków, które całkowicie wyłączają sygnalizację retinoidową – jest to mechanizm, na który naukowcy bezskutecznie próbują odpowiedzieć od ponad stulecia. Łącząc modelowanie komputerowe z badaniami przesiewowymi leków na dużą skalę, udało im się w końcu opracować bezpieczne i selektywne inhibitory.
Dlaczego to ma znaczenie: zagadka rozwiązana
Szlak kwasu retinowego był pierwszym szlakiem sygnalizacji receptora jądrowego odkrytym przez naukowców, ale do tej pory pozostawał on uparcie oporny na prace nad lekami. Naukowcom udało się wyjaśnić, dlaczego wysokie spożycie witaminy A może zwiększyć ryzyko raka: Guzy wykazują nadekspresję enzymu (ALDH1a3), który wytwarza kwas retinowy, ale są znieczulone na jego potencjalne działanie przeciwnowotworowe. Zamiast tego kwas tłumi środowisko odpornościowe wokół guza, chroniąc go przed atakiem.
“Nasze badania ujawniają mechanizm tego paradoksu. “Wykazaliśmy, że ALDH1a3 ulega nadekspresji w różnych typach nowotworów, tworząc kwas retinowy, ale komórki nowotworowe tracą swoją wrażliwość na sygnalizację receptora retinoidowego, unikając jego potencjalnych efektów antyproliferacyjnych i różnicowania.” – Mark Esposito
Od laboratorium do kliniki: Kayothera
Wyniki badań doprowadziły do powstania Kayothera, start-upu biotechnologicznego założonego przez liderów badania w celu wprowadzenia tych inhibitorów do badań klinicznych. Ich celem jest opracowanie metod leczenia nie tylko nowotworów, ale także chorób, na które wpływa kwas retinowy, w tym cukrzycy i chorób układu krążenia.
Badania wsparło kilka fundacji, w tym Ludwig Institute for Cancer Research, Fundacja Susan Komen i American Cancer Society. Ten przełom oferuje nowe podejście do immunoterapii nowotworów, eliminując podstawowe niedobory naturalnych mechanizmów obronnych organizmu.
Podsumowując, złożony związek między witaminą A a nowotworem jest teraz jaśniejszy: chociaż może mieć ona bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe, jej głównym efektem jest manipulowanie układem odpornościowym. Blokowanie sygnalizacji kwasu retinowego może otworzyć nową, skuteczną strategię leczenia szerokiego zakresu chorób.
