Depuis des décennies, la relation entre la vitamine A (rétinol) et le cancer est un paradoxe. Alors que des tests en laboratoire suggèrent que la vitamine A peut ralentir la croissance du cancer, des essais cliniques ont établi un lien entre une consommation élevée et un risque * accru * de cancer et de mortalité. Une nouvelle recherche du Ludwig Institute for Cancer Research de l’Université de Princeton explique maintenant pourquoi : l’acide rétinoïque, un métabolite de la vitamine A, supprime activement la capacité du système immunitaire à combattre les tumeurs. Cette découverte a conduit à la création des premiers médicaments expérimentaux conçus pour bloquer cette voie, révolutionnant potentiellement l’immunothérapie du cancer.
La faiblesse cachée du système immunitaire
L’étude, publiée dans Nature Immunology et iScience, révèle que l’acide rétinoïque produit par les cellules dendritiques (DC) – des cellules immunitaires cruciales responsables de l’activation des défenses contre le cancer – reprogramme ces cellules pour tolérer les tumeurs. Essentiellement, la réponse immunitaire naturelle du corps est amenée à ignorer la menace. Cela réduit considérablement l’efficacité des vaccins contre les cellules dendritiques, un type d’immunothérapie conçu pour entraîner le système immunitaire à reconnaître et à attaquer le cancer.
Les chercheurs ont identifié que lorsque les CD sont utilisées dans la production de vaccins, elles commencent à produire des niveaux élevés d’acide rétinoïque. Cela supprime leur maturation et diminue leur capacité à déclencher une réponse immunitaire antitumorale efficace. Cela explique pourquoi les vaccins DC sont souvent sous-performants lors des essais cliniques.
Briser le blocus : KyA33
Pour résoudre ce problème, l’équipe a développé un composé appelé KyA33 qui bloque la production d’acide rétinoïque dans les cellules cancéreuses et les CD. Dans les études précliniques, KyA33 a amélioré les performances des vaccins DC dans des modèles animaux et s’est révélé prometteur en tant que traitement autonome du cancer.
La deuxième étude s’est concentrée sur la création de médicaments qui désactivent entièrement la signalisation des rétinoïdes, une voie que les scientifiques ont du mal à cibler depuis plus d’un siècle. En combinant la modélisation informatique avec le dépistage de médicaments à grande échelle, ils ont finalement réussi à développer des inhibiteurs sûrs et sélectifs.
Pourquoi c’est important : un casse-tête résolu depuis longtemps
La voie de l’acide rétinoïque a été la première voie de signalisation des récepteurs nucléaires découverte, mais elle est restée jusqu’à présent obstinément résistante au développement de médicaments. Les chercheurs ont pu expliquer pourquoi un apport élevé en vitamine A peut augmenter le risque de cancer : les tumeurs surexpriment une enzyme (ALDH1a3) qui génère de l’acide rétinoïque, mais ne réagissent plus à ses effets anti-croissance potentiels. Au lieu de cela, l’acide supprime l’environnement immunitaire autour de la tumeur, la protégeant ainsi des attaques.
“Notre étude révèle les bases mécanistiques de ce paradoxe. Nous avons montré que ALDH1a3 est surexprimé dans divers cancers pour générer de l’acide rétinoïque, mais que les cellules cancéreuses perdent leur réactivité à la signalisation des récepteurs rétinoïdes, évitant ainsi ses potentiels effets anti-prolifératifs ou différenciateurs.” –Marc Esposito
Du laboratoire à la clinique : Kayothera
Les résultats ont conduit au lancement de Kayothera, une société de biotechnologie fondée par les responsables de l’étude, pour faire progresser ces inhibiteurs vers les essais cliniques. Leur objectif est de développer des traitements non seulement contre le cancer, mais également contre les maladies influencées par l’acide rétinoïque, notamment le diabète et les maladies cardiovasculaires.
La recherche a été soutenue par plusieurs fondations, dont le Ludwig Institute for Cancer Research, la Fondation Susan Komen et l’American Cancer Society. Cette percée offre une nouvelle approche de l’immunothérapie du cancer en s’attaquant à un défaut fondamental des défenses naturelles de l’organisme.
En conclusion, la relation complexe entre la vitamine A et le cancer est désormais plus claire : même si elle peut avoir des effets directs sur les cellules cancéreuses, son impact principal réside dans la manipulation du système immunitaire. Le blocage de la signalisation de l’acide rétinoïque pourrait ouvrir la voie à une nouvelle stratégie puissante pour traiter un large éventail de maladies.
