На протяжении десятилетий связь между витамином А (ретинолом) и раком оставалась парадоксальной. В то время как лабораторные исследования указывают на способность витамина А замедлять рост раковых клеток, клинические испытания связывают высокое потребление витамина А с увеличением риска развития рака и смертности. Новое исследование, проведенное Людвиговским институтом исследования рака при Университете Принстона, теперь объясняет причину: ретиноевая кислота, метаболит витамина А, активно подавляет способность иммунной системы бороться с опухолями. Это открытие привело к созданию первых экспериментальных препаратов, предназначенных для блокирования этого механизма, что потенциально может революционизировать иммунотерапию рака.
Скрытая слабость иммунной системы
Исследование, опубликованное в журналах Nature Immunology и iScience, показывает, что ретиноевая кислота, производимая дендритными клетками (ДК) – важнейшими иммунными клетками, отвечающими за активацию защиты против рака, – перепрограммирует эти клетки, заставляя их игнорировать опухоли. По сути, естественный иммунный ответ организма обманывается, чтобы не воспринимать угрозу всерьез. Это значительно снижает эффективность вакцин на основе дендритных клеток, типа иммунотерапии, разработанной для обучения иммунной системы распознавать и атаковать рак.
Исследователи установили, что когда ДК используются в производстве вакцин, они начинают вырабатывать высокие уровни ретиноевой кислоты. Это подавляет их созревание и снижает их способность вызывать эффективный противоопухолевый иммунный ответ. Это объясняет, почему ДК-вакцины часто показывают неудовлетворительные результаты в клинических испытаниях.
Снятие блокады: KyA33
Чтобы решить эту проблему, команда разработала соединение под названием KyA33, которое блокирует выработку ретиноевой кислоты как в раковых клетках, так и в ДК. В доклинических исследованиях KyA33 повысил эффективность ДК-вакцин в моделях на животных и показал перспективные результаты в качестве самостоятельного противоракового средства.
Второе исследование было сосредоточено на создании препаратов, которые полностью отключают ретиноидное сигналирование, механизм, который ученые безуспешно пытались воздействовать на протяжении более века. Объединив компьютерное моделирование с масштабным скринингом лекарств, им наконец удалось разработать безопасные и селективные ингибиторы.
Почему это важно: разгаданная головоломка
Путь ретиноевой кислоты был первым сигнальным путем ядерных рецепторов, открытым учеными, но он оставался упорно устойчивым к разработке лекарств до сих пор. Исследователи смогли объяснить, почему высокое потребление витамина А может увеличить риск развития рака: опухоли сверхэкспрессируют фермент (ALDH1a3), который генерирует ретиноевую кислоту, но теряют чувствительность к ее потенциальному противораковому эффекту. Вместо этого кислота подавляет иммунное окружение вокруг опухоли, защищая ее от нападения.
«Наше исследование раскрывает механизм этого парадокса. Мы показали, что ALDH1a3 сверхэкспрессируется в различных типах рака для выработки ретиноевой кислоты, но раковые клетки теряют свою чувствительность к сигнализации ретиноидных рецепторов, избегая ее потенциальных противопролиферативных или дифференцирующих эффектов». – Марк Эспозито
От лаборатории к клинике: Kayothera
Результаты исследований привели к созданию компании Kayothera, биотехнологического стартапа, основанного лидерами исследования, для продвижения этих ингибиторов в клинические испытания. Их цель – разработать методы лечения не только рака, но и заболеваний, на которые влияет ретиноевая кислота, включая диабет и сердечно-сосудистые заболевания.
Исследование было поддержано несколькими фондами, включая Людвиговский институт исследования рака, Фонд Сьюзен Комен и Американское онкологическое общество. Этот прорыв предлагает новый подход к иммунотерапии рака, устраняя фундаментальный недостаток в естественной защите организма.
В заключение, сложная взаимосвязь витамина А с раком теперь стала яснее: хотя он может оказывать некоторое прямое воздействие на раковые клетки, его основное влияние заключается в манипулировании иммунной системой. Блокирование сигнализации ретиноевой кислоты может открыть новую мощную стратегию лечения широкого спектра заболеваний.
