Seit Jahrzehnten ist der Zusammenhang zwischen Vitamin A (Retinol) und Krebs ein Paradoxon. Während Labortests darauf hindeuten, dass Vitamin A das Krebswachstum verlangsamen kann, haben klinische Studien eine hohe Zufuhr mit einem erhöhten Krebsrisiko und einer erhöhten Mortalität in Verbindung gebracht. Neue Forschungsergebnisse des Ludwig Institute for Cancer Research an der Princeton University erklären nun, warum: Retinsäure, ein Metabolit von Vitamin A, unterdrückt aktiv die Fähigkeit des Immunsystems, Tumore zu bekämpfen. Diese Entdeckung hat zur Entwicklung der ersten experimentellen Medikamente geführt, die diesen Weg blockieren sollen, was möglicherweise die Krebsimmuntherapie revolutioniert.
Die verborgene Schwäche des Immunsystems
Die in Nature Immunology und iScience veröffentlichte Studie zeigt, dass Retinsäure, die von dendritischen Zellen (DCs) – entscheidenden Immunzellen, die für die Aktivierung der Abwehrkräfte gegen Krebs verantwortlich sind – produziert wird, diese Zellen so umprogrammiert, dass sie Tumore tolerieren. Im Wesentlichen wird die natürliche Immunantwort des Körpers dazu verleitet, die Bedrohung zu ignorieren. Dies verringert die Wirksamkeit von Impfstoffen gegen dendritische Zellen, einer Art Immuntherapie, die das Immunsystem darauf trainieren soll, Krebs zu erkennen und anzugreifen, erheblich.
Die Forscher stellten fest, dass DCs, wenn sie in der Impfstoffproduktion verwendet werden, beginnen, hohe Mengen an Retinsäure zu produzieren. Dies unterdrückt ihre Reifung und verringert ihre Fähigkeit, eine wirksame Antitumor-Immunantwort auszulösen. Dies erklärt, warum DC-Impfstoffe in klinischen Studien häufig eine unterdurchschnittliche Leistung erbringen.
Durchbrechen der Blockade: KyA33
Um dieses Problem anzugehen, entwickelte das Team eine Verbindung namens KyA33, die die Retinsäureproduktion sowohl in Krebszellen als auch in DCs blockiert. In präklinischen Studien steigerte KyA33 die Leistung von DC-Impfstoffen in Tiermodellen und erwies sich als vielversprechende eigenständige Krebsbehandlung.
Die zweite Studie konzentrierte sich auf die Entwicklung von Medikamenten, die die Retinoid-Signalübertragung vollständig deaktivieren, einen Signalweg, den Wissenschaftler seit über einem Jahrhundert nur schwer ansteuern können. Durch die Kombination von Computermodellen mit einem groß angelegten Arzneimittelscreening gelang es ihnen schließlich, sichere und selektive Inhibitoren zu entwickeln.
Warum das wichtig ist: Ein seit langem gelöstes Rätsel
Der Retinsäure-Signalweg war der erste entdeckte Kernrezeptor-Signalweg, blieb jedoch bisher hartnäckig resistent gegen die Entwicklung von Medikamenten. Die Forscher konnten erklären, warum eine hohe Vitamin-A-Zufuhr das Krebsrisiko erhöhen kann: Tumore überexprimieren ein Enzym (ALDH1a3), das Retinsäure erzeugt, reagieren jedoch nicht mehr auf dessen potenzielle wachstumshemmende Wirkung. Stattdessen unterdrückt die Säure die Immunumgebung um den Tumor herum und schützt ihn so vor Angriffen.
„Unsere Studie enthüllt die mechanistische Grundlage für dieses Paradoxon. Wir haben gezeigt, dass ALDH1a3 bei verschiedenen Krebsarten überexprimiert wird, um Retinsäure zu erzeugen, dass Krebszellen jedoch ihre Reaktionsfähigkeit auf die Signalübertragung des Retinoidrezeptors verlieren und dessen potenzielle antiproliferative oder differenzierende Wirkung vermeiden.“ – Mark Esposito
Vom Labor in die Klinik: Kayothera
Die Ergebnisse führten zur Gründung von Kayothera, einem von den Studienleitern gegründeten Biotechnologieunternehmen, um diese Inhibitoren in die klinische Prüfung zu bringen. Ihr Ziel ist es, Behandlungen nicht nur für Krebs, sondern auch für Krankheiten zu entwickeln, die durch Retinsäure beeinflusst werden, darunter Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die Forschung wurde von mehreren Stiftungen unterstützt, darunter dem Ludwig Institute for Cancer Research, der Susan Komen Foundation und der American Cancer Society. Dieser Durchbruch bietet einen neuen Ansatz für die Krebsimmuntherapie, indem er einen grundlegenden Fehler in der natürlichen Abwehr des Körpers behebt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der komplexe Zusammenhang von Vitamin A mit Krebs jetzt klarer ist: Während es einige direkte Auswirkungen auf Krebszellen haben kann, liegt seine Hauptwirkung in der Manipulation des Immunsystems. Die Blockierung der Retinsäure-Signalübertragung könnte eine wirksame neue Strategie zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eröffnen.
