Durante décadas, a relação entre a vitamina A (retinol) e o cancro tem sido um paradoxo. Embora os testes de laboratório sugiram que a vitamina A pode retardar o crescimento do câncer, os ensaios clínicos relacionaram a alta ingestão ao aumento do risco de câncer e da mortalidade. Uma nova investigação do Instituto Ludwig de Investigação do Cancro da Universidade de Princeton explica agora porquê: o ácido retinóico, um metabolito da vitamina A, suprime ativamente a capacidade do sistema imunitário de combater tumores. Esta descoberta levou à criação dos primeiros medicamentos experimentais concebidos para bloquear esta via, revolucionando potencialmente a imunoterapia contra o cancro.
A fraqueza oculta do sistema imunológico
O estudo, publicado na Nature Immunology e iScience, revela que o ácido retinóico produzido pelas células dendríticas (DCs) – células imunitárias cruciais responsáveis pela ativação das defesas contra o cancro – reprograma estas células para tolerar tumores. Essencialmente, a resposta imunitária natural do corpo é levada a ignorar a ameaça. Isto reduz significativamente a eficácia das vacinas de células dendríticas, um tipo de imunoterapia concebida para treinar o sistema imunitário para reconhecer e atacar o cancro.
Os pesquisadores identificaram que quando as DCs são utilizadas na produção de vacinas, elas começam a produzir altos níveis de ácido retinóico. Isto suprime a sua maturação e diminui a sua capacidade de desencadear uma resposta imunitária antitumoral eficaz. Isto explica por que as vacinas DC frequentemente apresentam desempenho inferior nos ensaios clínicos.
Quebrando o bloqueio: KyA33
Para resolver isso, a equipe desenvolveu um composto chamado KyA33 que bloqueia a produção de ácido retinóico tanto nas células cancerígenas quanto nas DCs. Em estudos pré-clínicos, KyA33 impulsionou o desempenho das vacinas DC em modelos animais e mostrou-se promissor como tratamento autônomo contra o câncer.
O segundo estudo concentrou-se na criação de medicamentos que desativam totalmente a sinalização dos retinóides, um caminho que os cientistas têm lutado para atingir há mais de um século. Combinando modelagem computacional com triagem de medicamentos em larga escala, eles finalmente conseguiram desenvolver inibidores seguros e seletivos.
Por que isso é importante: um quebra-cabeça há muito resolvido
A via do ácido retinóico foi a primeira via de sinalização do receptor nuclear descoberta, mas permaneceu teimosamente resistente ao desenvolvimento de medicamentos até agora. Os investigadores conseguiram explicar porque é que a ingestão elevada de vitamina A pode aumentar o risco de cancro: os tumores expressam em excesso uma enzima (ALDH1a3) que gera ácido retinóico, mas deixam de responder aos seus potenciais efeitos anti-crescimento. Em vez disso, o ácido suprime o ambiente imunológico ao redor do tumor, protegendo-o de ataques.
“O nosso estudo revela a base mecanicista deste paradoxo. Mostrámos que o ALDH1a3 é sobre-expresso em diversos cancros para gerar ácido retinóico, mas que as células cancerígenas perdem a sua capacidade de resposta à sinalização do receptor retinóide, evitando os seus potenciais efeitos antiproliferativos ou de diferenciação.” – Mark Esposito
Do laboratório à clínica: Kayothera
As descobertas levaram ao lançamento da Kayothera, uma empresa de biotecnologia fundada pelos líderes do estudo, para fazer avançar estes inibidores em testes clínicos. O seu objetivo é desenvolver tratamentos não só para o cancro, mas também para doenças influenciadas pelo ácido retinóico, incluindo diabetes e doenças cardiovasculares.
A pesquisa foi apoiada por várias fundações, incluindo o Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, a Fundação Susan Komen e a Sociedade Americana do Câncer. Esta descoberta oferece uma nova abordagem à imunoterapia contra o cancro, abordando uma falha fundamental nas defesas naturais do corpo.
Em conclusão, a complexa relação da vitamina A com o cancro é agora mais clara: embora possa ter alguns efeitos diretos nas células cancerígenas, o seu principal impacto reside na manipulação do sistema imunitário. O bloqueio da sinalização do ácido retinóico poderia desbloquear uma nova estratégia poderosa para o tratamento de uma ampla gama de doenças.
