Per decenni, la relazione tra vitamina A (retinolo) e cancro è stata un paradosso. Mentre i test di laboratorio suggeriscono che la vitamina A può rallentare la crescita del cancro, gli studi clinici hanno collegato un’elevata assunzione a un aumento del rischio di cancro e della mortalità. Una nuova ricerca del Ludwig Institute for Cancer Research dell’Università di Princeton ora spiega perché: l’acido retinoico, un metabolita della vitamina A, sopprime attivamente la capacità del sistema immunitario di combattere i tumori. Questa scoperta ha portato alla creazione dei primi farmaci sperimentali progettati per bloccare questo percorso, rivoluzionando potenzialmente l’immunoterapia contro il cancro.
La debolezza nascosta del sistema immunitario
Lo studio, pubblicato su Nature Immunology e iScience, rivela che l’acido retinoico prodotto dalle cellule dendritiche (DC) – cellule immunitarie cruciali responsabili dell’attivazione delle difese contro il cancro – riprogramma queste cellule per tollerare i tumori. In sostanza, la risposta immunitaria naturale del corpo viene indotta con l’inganno a ignorare la minaccia. Ciò riduce significativamente l’efficacia dei vaccini con cellule dendritiche, un tipo di immunoterapia progettata per addestrare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il cancro.
I ricercatori hanno identificato che quando le DC vengono utilizzate nella produzione di vaccini, iniziano a produrre alti livelli di acido retinoico. Ciò sopprime la loro maturazione e diminuisce la loro capacità di innescare un’efficace risposta immunitaria antitumorale. Ciò spiega perché i vaccini DC spesso hanno prestazioni inferiori negli studi clinici.
Rompere il blocco: KyA33
Per risolvere questo problema, il team ha sviluppato un composto chiamato KyA33 che blocca la produzione di acido retinoico sia nelle cellule tumorali che nelle DC. Negli studi preclinici, KyA33 ha potenziato le prestazioni dei vaccini DC in modelli animali e si è mostrato promettente come trattamento autonomo contro il cancro.
Il secondo studio si è concentrato sulla creazione di farmaci in grado di disattivare completamente la segnalazione dei retinoidi, un percorso che gli scienziati hanno lottato per individuare per oltre un secolo. Combinando la modellazione computazionale con lo screening farmacologico su larga scala, sono finalmente riusciti a sviluppare inibitori sicuri e selettivi.
Perché è importante: un puzzle risolto da tempo
La via dell’acido retinoico è stata la prima via di segnalazione dei recettori nucleari scoperta, ma fino ad ora è rimasta ostinatamente resistente allo sviluppo di farmaci. I ricercatori sono stati in grado di spiegare perché un elevato apporto di vitamina A può aumentare il rischio di cancro: i tumori sovraesprimono un enzima (ALDH1a3) che genera acido retinoico, ma diventano insensibili ai suoi potenziali effetti anti-crescita. Invece, l’acido sopprime l’ambiente immunitario attorno al tumore, proteggendolo dagli attacchi.
“Il nostro studio rivela la base meccanicistica di questo paradosso. Abbiamo dimostrato che ALDH1a3 è sovraespresso in diversi tumori per generare acido retinoico, ma che le cellule tumorali perdono la loro reattività alla segnalazione dei recettori dei retinoidi, evitando i suoi potenziali effetti antiproliferativi o differenzianti.” –Marco Esposito
Dal laboratorio alla clinica: Kayothera
I risultati hanno portato al lancio di Kayothera, una società di biotecnologia fondata dai leader dello studio, per portare questi inibitori alla sperimentazione clinica. Il loro obiettivo è sviluppare trattamenti non solo per il cancro, ma anche per le malattie influenzate dall’acido retinoico, tra cui il diabete e le malattie cardiovascolari.
La ricerca è stata sostenuta da molteplici fondazioni, tra cui il Ludwig Institute for Cancer Research, la Susan Komen Foundation e l’American Cancer Society. Questa svolta offre un nuovo approccio all’immunoterapia contro il cancro affrontando un difetto fondamentale nelle difese naturali del corpo.
In conclusione, la complessa relazione della vitamina A con il cancro è ora più chiara: sebbene possa avere alcuni effetti diretti sulle cellule tumorali, il suo impatto principale risiede nella manipolazione del sistema immunitario. Il blocco della segnalazione dell’acido retinoico potrebbe sbloccare una nuova potente strategia per il trattamento di un’ampia gamma di malattie.
