Durante décadas, la relación entre la vitamina A (retinol) y el cáncer ha sido una paradoja. Si bien las pruebas de laboratorio sugieren que la vitamina A puede retardar el crecimiento del cáncer, los ensayos clínicos han relacionado una ingesta elevada con un aumento del riesgo de cáncer y de la mortalidad. Una nueva investigación del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Princeton ahora explica por qué: el ácido retinoico, un metabolito de la vitamina A, suprime activamente la capacidad del sistema inmunológico para combatir tumores. Este descubrimiento ha llevado a la creación de los primeros medicamentos experimentales diseñados para bloquear esta vía, revolucionando potencialmente la inmunoterapia contra el cáncer.
La debilidad oculta del sistema inmunológico
El estudio, publicado en Nature Immunology e iScience, revela que el ácido retinoico producido por las células dendríticas (CD), células inmunes cruciales responsables de activar las defensas contra el cáncer, reprograma estas células para tolerar los tumores. Básicamente, se engaña a la respuesta inmune natural del cuerpo para que ignore la amenaza. Esto reduce significativamente la eficacia de las vacunas de células dendríticas, un tipo de inmunoterapia diseñada para entrenar al sistema inmunológico para que reconozca y ataque el cáncer.
Los investigadores identificaron que cuando las CD se utilizan en la producción de vacunas, comienzan a producir altos niveles de ácido retinoico. Esto suprime su maduración y disminuye su capacidad para desencadenar una respuesta inmune antitumoral eficaz. Esto explica por qué las vacunas DC a menudo obtienen malos resultados en los ensayos clínicos.
Rompiendo el bloqueo: KyA33
Para abordar esto, el equipo desarrolló un compuesto llamado KyA33 que bloquea la producción de ácido retinoico tanto en las células cancerosas como en las células en desarrollo. En estudios preclínicos, KyA33 mejoró el rendimiento de las vacunas DC en modelos animales y se mostró prometedor como tratamiento independiente contra el cáncer.
El segundo estudio se centró en la creación de fármacos que desactiven por completo la señalización de los retinoides, una vía que los científicos han luchado por abordar durante más de un siglo. Combinando modelos computacionales con detección de fármacos a gran escala, finalmente lograron desarrollar inhibidores seguros y selectivos.
Por qué esto es importante: un rompecabezas resuelto hace mucho tiempo
La vía del ácido retinoico fue la primera vía de señalización del receptor nuclear descubierta, pero hasta ahora se mantuvo obstinadamente resistente al desarrollo de fármacos. Los investigadores pudieron explicar por qué la ingesta elevada de vitamina A puede aumentar el riesgo de cáncer: los tumores sobreexpresan una enzima (ALDH1a3) que genera ácido retinoico, pero no responden a sus posibles efectos anticrecimiento. En cambio, el ácido suprime el entorno inmunológico alrededor del tumor, protegiéndolo del ataque.
“Nuestro estudio revela la base mecanicista de esta paradoja. Hemos demostrado que ALDH1a3 se sobreexpresa en diversos cánceres para generar ácido retinoico, pero que las células cancerosas pierden su capacidad de respuesta a la señalización del receptor de retinoides, evitando sus posibles efectos antiproliferativos o diferenciadores”. – Marcos Esposito
Del laboratorio a la clínica: Kayothera
Los hallazgos han llevado al lanzamiento de Kayothera, una empresa de biotecnología fundada por los líderes del estudio, para hacer avanzar estos inhibidores en las pruebas clínicas. Su objetivo es desarrollar tratamientos no sólo para el cáncer, sino también para enfermedades influenciadas por el ácido retinoico, incluidas la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.
La investigación contó con el apoyo de múltiples fundaciones, incluido el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, la Fundación Susan Komen y la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Este avance ofrece un nuevo enfoque a la inmunoterapia contra el cáncer al abordar un defecto fundamental en las defensas naturales del cuerpo.
En conclusión, la compleja relación de la vitamina A con el cáncer ahora es más clara: si bien puede tener algunos efectos directos sobre las células cancerosas, su impacto principal radica en la manipulación del sistema inmunológico. Bloquear la señalización del ácido retinoico podría desbloquear una nueva y poderosa estrategia para tratar una amplia gama de enfermedades.
