Po celá desetiletí zůstávala souvislost mezi vitamínem A (retinolem) a rakovinou paradoxní. Zatímco laboratorní studie poukazují na schopnost vitaminu A zpomalit růst rakovinných buněk, klinické studie spojují vysoký příjem vitaminu A se zvýšeným rizikem rakoviny a úmrtnosti. Nový výzkum z Ludwigova institutu pro výzkum rakoviny na Princetonské univerzitě nyní vysvětluje proč: Kyselina retinová, metabolit vitaminu A, aktivně potlačuje schopnost imunitního systému bojovat s nádory. Tento objev vedl k prvním experimentálním lékům navrženým tak, aby blokovaly tento mechanismus, což může znamenat revoluci v imunoterapii rakoviny.
Skrytá slabost imunitního systému
Studie publikovaná v Nature Immunology a iScience ukazuje, že kyselina retinová produkovaná dendritickými buňkami (DC), kritickými imunitními buňkami zodpovědnými za aktivaci obrany proti rakovině, přeprogramuje tyto buňky tak, aby ignorovaly nádory. V podstatě je přirozená imunitní reakce těla oklamána, aby nebral hrozbu vážně. To výrazně snižuje účinnost vakcín proti dendritickým buňkám, což je typ imunoterapie navržený tak, aby trénoval imunitní systém, aby rozpoznával a napadal rakovinu.
Vědci zjistili, že když se DC použijí při výrobě vakcín, začnou produkovat vysoké hladiny kyseliny retinové. To inhibuje jejich zrání a snižuje jejich schopnost zahájit účinnou protinádorovou imunitní odpověď. To vysvětluje, proč DC vakcíny často fungují špatně v klinických studiích.
Odstranění blokády: KyA33
K vyřešení tohoto problému tým vyvinul sloučeninu nazvanou KyA33, která blokuje produkci kyseliny retinové jak v rakovinných buňkách, tak v DC. V preklinických studiích zvýšil KyA33 účinnost DC vakcín na zvířecích modelech a ukázal se být slibným jako samostatný protirakovinný prostředek.
Druhá studie se zaměřila na vytvoření léků, které zcela vypínají retinoidní signalizaci, což je mechanismus, na který se vědci pokoušejí zaměřovat více než sto let bez úspěchu. Spojením počítačového modelování s rozsáhlým screeningem léků byli konečně schopni vyvinout bezpečné a selektivní inhibitory.
Proč na tom záleží: Hádanka vyřešena
Dráha kyseliny retinové byla první signální dráhou jaderného receptoru objevenou vědci, ale až dosud zůstala tvrdošíjně odolná vůči vývoji léků. Výzkumníci byli schopni vysvětlit, proč vysoký příjem vitaminu A může zvýšit riziko rakoviny: Nádory nadměrně exprimují enzym (ALDH1a3), který vytváří kyselinu retinovou, ale jsou znecitlivěny na její potenciální protirakovinný účinek. Místo toho kyselina potlačuje imunitní prostředí kolem nádoru a chrání ho před útokem.
“Náš výzkum odhaluje mechanismus tohoto paradoxu.” Ukázali jsme, že ALDH1a3 je nadměrně exprimován u různých typů rakoviny za účelem produkce kyseliny retinové, ale rakovinné buňky ztrácejí citlivost na signalizaci retinoidních receptorů, čímž unikají jejím potenciálním antiproliferativním nebo diferenciačním účinkům.” – Mark Esposito
Z laboratoře na kliniku: Kayothera
Výsledky výzkumu vedly k vytvoření Kayothera, biotechnologického startupu založeného vedoucími studie, aby tyto inhibitory posunul do klinických studií. Jejich cílem je vyvinout léčbu nejen rakoviny, ale také nemocí ovlivněných kyselinou retinovou, včetně cukrovky a kardiovaskulárních onemocnění.
Výzkum podpořilo několik nadací, včetně Ludwigova institutu pro výzkum rakoviny, Nadace Susan Komen a American Cancer Society. Tento průlom nabízí nový přístup k imunoterapii rakoviny tím, že řeší základní nedostatek přirozené obranyschopnosti těla.
Závěrem lze říci, že komplexní vztah mezi vitamínem A a rakovinou je nyní jasnější: ačkoli může mít určité přímé účinky na rakovinné buňky, jeho hlavní účinek spočívá v manipulaci s imunitním systémem. Blokování signalizace kyseliny retinové by mohlo otevřít novou účinnou strategii pro léčbu široké škály onemocnění.
