Decennia lang was de relatie tussen vitamine A (retinol) en kanker een paradox. Hoewel laboratoriumtests suggereren dat vitamine A de groei van kanker kan vertragen, hebben klinische onderzoeken een hoge inname in verband gebracht met een verhoogd risico op kanker en sterfte. Nieuw onderzoek van het Ludwig Institute for Cancer Research aan de Universiteit van Princeton legt nu uit waarom: retinoïnezuur, een metaboliet van vitamine A, actief het vermogen van het immuunsysteem onderdrukt om tumoren te bestrijden. Deze ontdekking heeft geleid tot de creatie van de eerste experimentele medicijnen die zijn ontworpen om deze route te blokkeren, wat een revolutie teweeg kan brengen in de immunotherapie bij kanker.
De verborgen zwakte van het immuunsysteem
Uit het onderzoek, gepubliceerd in Nature Immunology en iScience, blijkt dat retinoïnezuur geproduceerd door dendritische cellen (DC’s) – cruciale immuuncellen die verantwoordelijk zijn voor het activeren van de afweer tegen kanker – deze cellen herprogrammeert om tumoren te tolereren. In wezen wordt de natuurlijke immuunreactie van het lichaam ertoe verleid de dreiging te negeren. Dit vermindert de effectiviteit van dendritische celvaccins aanzienlijk, een vorm van immunotherapie die is ontworpen om het immuunsysteem te trainen om kanker te herkennen en aan te vallen.
De onderzoekers identificeerden dat wanneer DC’s worden gebruikt bij de productie van vaccins, ze hoge niveaus van retinoïnezuur beginnen te produceren. Dit onderdrukt hun rijping en vermindert hun vermogen om een effectieve antitumorale immuunrespons op te wekken. Dit verklaart waarom DC-vaccins vaak ondermaats presteren in klinische onderzoeken.
De blokkade doorbreken: KyA33
Om dit aan te pakken ontwikkelde het team een verbinding genaamd KyA33 die de productie van retinoïnezuur in zowel kankercellen als DC’s blokkeert. In preklinische onderzoeken verhoogde KyA33 de prestaties van DC-vaccins in diermodellen en bleek veelbelovend als een op zichzelf staande kankerbehandeling.
De tweede studie concentreerde zich op het maken van medicijnen die de retinoïdesignalering volledig uitschakelen, een pad dat wetenschappers al meer dan een eeuw moeilijk kunnen bereiken. Door computermodellering te combineren met grootschalige screening van geneesmiddelen, zijn ze er uiteindelijk in geslaagd veilige en selectieve remmers te ontwikkelen.
Waarom dit ertoe doet: een lang opgeloste puzzel
De retinoïnezuurroute was de eerste ontdekte signaalroute voor nucleaire receptoren, maar bleef tot nu toe koppig resistent tegen de ontwikkeling van geneesmiddelen. De onderzoekers konden verklaren waarom een hoge inname van vitamine A het risico op kanker kan verhogen : tumoren brengen een enzym (ALDH1a3) tot overexpressie dat retinoïnezuur genereert, maar reageert niet meer op de potentiële antigroei-effecten ervan. In plaats daarvan onderdrukt het zuur de immuunomgeving rond de tumor en beschermt het tegen aanvallen.
“Onze studie onthult de mechanistische basis voor deze paradox. We hebben aangetoond dat ALDH1a3 bij diverse vormen van kanker tot overexpressie komt om retinoïnezuur te genereren, maar dat kankercellen hun reactievermogen op retinoïdereceptorsignalering verliezen, waardoor de potentiële antiproliferatieve of differentiërende effecten worden vermeden.” – Mark Esposito
Van laboratorium tot kliniek: Kayothera
De bevindingen hebben geleid tot de lancering van Kayothera, een biotechnologiebedrijf opgericht door de leiders van de studie, om deze remmers klinisch te testen. Hun doel is om niet alleen behandelingen voor kanker te ontwikkelen, maar ook voor ziekten die worden beïnvloed door retinoïnezuur, waaronder diabetes en hart- en vaatziekten.
Het onderzoek werd ondersteund door meerdere stichtingen, waaronder het Ludwig Institute for Cancer Research, de Susan Komen Foundation en de American Cancer Society. Deze doorbraak biedt een nieuwe benadering van kankerimmunotherapie door een fundamentele tekortkoming in de natuurlijke afweer van het lichaam aan te pakken.
Concluderend is de complexe relatie van vitamine A met kanker nu duidelijker: hoewel het enkele directe effecten op kankercellen kan hebben, ligt de belangrijkste impact ervan in het manipuleren van het immuunsysteem. Het blokkeren van retinoïnezuursignalering zou een krachtige nieuwe strategie kunnen ontsluiten voor de behandeling van een breed scala aan ziekten.
