Протягом десятиліть зв’язок між вітаміном А (ретинолом) і раком залишався парадоксальним. Хоча лабораторні дослідження вказують на здатність вітаміну А уповільнювати ріст ракових клітин, клінічні випробування пов’язують високе споживання вітаміну А з підвищеним ризиком раку та смертності. Нове дослідження Інституту дослідження раку Людвіга Прінстонського університету тепер пояснює, чому: Ретиноєва кислота, метаболіт вітаміну А, активно пригнічує здатність імунної системи боротися з пухлинами. Це відкриття призвело до перших експериментальних ліків, призначених для блокування цього механізму, що потенційно революціонізує імунотерапію раку.
Прихована слабкість імунної системи
Дослідження, опубліковане в Nature Immunology та iScience, показує, що ретиноєва кислота, що виробляється дендритними клітинами (DC), критично важливими імунними клітинами, відповідальними за активацію захисту від раку, перепрограмує ці клітини на ігнорування пухлин. По суті, природна імунна відповідь організму змушена не сприймати загрозу серйозно. Це значно знижує ефективність дендритних клітинних вакцин, типу імунотерапії, призначеної для навчання імунної системи розпізнавати та атакувати рак.
Дослідники виявили, що коли DC використовуються у виробництві вакцин, вони починають виробляти високий рівень ретиноєвої кислоти. Це гальмує їх дозрівання та знижує їх здатність створювати ефективну протипухлинну імунну відповідь. Це пояснює, чому DC-вакцини часто мають погані результати в клінічних випробуваннях.
Зняття блокади: KyA33
Щоб вирішити цю проблему, команда розробила сполуку під назвою KyA33, яка блокує вироблення ретиноєвої кислоти як у ракових клітинах, так і в DC. У доклінічних дослідженнях KyA33 підвищив ефективність DC-вакцин на тваринних моделях і продемонстрував перспективність як самостійний протипухлинний засіб.
Друге дослідження було зосереджено на створенні ліків, які повністю вимикають передачу сигналів ретиноїдів, механізм, який вчені безуспішно намагалися націлити більше століття. Поєднавши комп’ютерне моделювання з широкомасштабним скринінгом ліків, вони нарешті змогли розробити безпечні та селективні інгібітори.
Чому це важливо: головоломка вирішена
Шлях ретиноєвої кислоти був першим сигнальним шляхом ядерних рецепторів, відкритим вченими, але досі він залишався стійким до розробки ліків. Дослідники змогли пояснити, чому високе споживання вітаміну А може збільшити ризик раку: пухлини надмірно експресують фермент (ALDH1a3), який генерує ретиноєву кислоту, але десенсибілізовані до її потенційного протиракового ефекту. Натомість кислота пригнічує імунне середовище навколо пухлини, захищаючи її від нападу.
“Наше дослідження розкриває механізм цього парадоксу. “Ми показали, що ALDH1a3 надмірно експресується в різних типах раку для вироблення ретиноєвої кислоти, але ракові клітини втрачають чутливість до передачі сигналів ретиноїдних рецепторів, уникаючи його потенційних антипроліферативних або диференціаційних ефектів”, – Марк Еспозіто
Від лабораторії до клініки: Kayothera
Результати дослідження призвели до створення Kayothera, біотехнологічного стартапу, заснованого керівниками дослідження, для просування цих інгібіторів у клінічні випробування. Їх мета – розробити методи лікування не тільки раку, але й захворювань, на які впливає ретиноєва кислота, включаючи діабет і серцево-судинні захворювання.
Дослідження було підтримано декількома фондами, включаючи Інститут дослідження раку Людвіга, Фонд Сьюзен Комен і Американське товариство раку. Цей прорив пропонує новий підхід до імунотерапії раку шляхом усунення фундаментального дефіциту природного захисту організму.
На завершення слід сказати, що складний зв’язок між вітаміном А та раком став більш зрозумілим: хоча він може мати певний прямий вплив на ракові клітини, його основний ефект полягає в маніпулюванні імунною системою. Блокування сигналізації ретиноєвої кислоти може відкрити потужну нову стратегію для лікування широкого спектру захворювань.
